A cidade se expandiu primeiramente para oeste, na direção do Anhangabaú, rumo ao espigão do Caaguaçú (hoje Av. Paulista), pois seu vale era mais fácil de se transpor do que o rio Tamanduateí, e a pequena várzea inundável do Anhangabaú era muito menor, facilitando sua superação.
O centro foi se desenvolvendo nesse sentido, trazendo a presença de todas as classes sociais até a terceira parte do século XIX. As principais estradas da época tinham seu ponto de confluência para a região, no Largo do Piques: o Caminho do Piques (atual Rua da Consolação), e as estradas que iam para Santo Amaro e para Santos.Nessa área de abrangência do Bexiga Antigo, ficavam ainda os mais significativos pontos de abastecimento de água da cidade.
O registro mais preciso é de 1819, dando conta que existia por esses campos uma hospedaria para tropeiros, de propriedade de um homem conhecido como Antonio Bexiga, no Largo do Piques, onde o historiador francês Saint Hillaire quis se alojar quando esteve em SP, e ficou bem incomodado ao perceber que o alojamento na verdade era para os animais das tropas descansarem e pastarem, e para isso pagavam vintém; os proprietários dos animais nada pagavam e dormiam em cubículos que davam frente ao terreiro lamacento dos animais. Desse personagem, predecessor de hoteleiro, vem a suposição da segunda origem para o nome Bexiga: teria o tal Antonio marcas indeléveis no rosto, da epidemia que desde 1700 tanto assustava e assolava São Paulo, a varíola, também conhecida por bexiga; o que teria alcunhado o tal hospedeiro, e, consequentemente, todas as terras e campos que o pertenciam.
Em 1878 os campos tornam-se lotes, que são comercializados pela Companhia Antonio J.L.Braga, dando a partida para a formação do bairro mais emblemático de uma São Paulo que se tornava cosmopolita: o Bexiga. O bairro tem uma onda de crescimento sem precedentes, quando imigrantes europeus, portugueses e principalmente italianos calabreses, pequenos artesãos, comerciantes e de ofícios independentes se estabeleceram em massa nas novas terras, que já eram ocupadas na sua parte baixa, próximas ao Riacho do Saracura, pelos ex-escravos e descendentes, além de mulheres e homens pobres oriundos da zona rural, constituindo uma urbanidade cosmopolita de moradia e sociabilidade sem precedentes.
Essa diversidade étnica dos moradores, atuando muitas vezes em atividades de trabalhos autônomas, desenvolveram uma multiplicidade de tradições, práticas, costumes e símbolos, presentes na identidade do Bixiga atual, bairro da festa da Achiropita, dos artistas e do teatro, das cantinas italianas, da escola de samba Vai-Vai, da boemia e com tantas outras facetas que caracterizam a própria São Paulo.